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中國基因治療之父彭朝輝
2006-10-25
多維社記者陳湘編譯報導/如今，中國高速增長的經濟正在帶動全球經濟，而在亞洲帶動科技革命的龍頭，也非中國莫屬。有關中國科技工作者們在前所未遇的資金充足的大好環境下，也在政府提倡的科技創新的口號下奮發努力的報導，几乎每天都可以看到。最近一段時間，一些有影響的西方媒体發出的一系列報導說，當今，一些中國科學家在從生物技術到納米科技等領域的新探索成果，很可能會改變人類生活的方式，當然也為建立和确保中國科技強國的地位而發揮重要作用。与盤尼西林齊名的里程碑事件 最新一期的《時代周刊》，記者漢納（Hannah Beech）以“幵創者”（groundbreaker）為題發表的一篇最新報導中，分別報導了三位在中國的科技創新中的幵拓者，其中突出報導了分子生物學家彭朝暉﹔《商業周刊》的布魯斯﹒艾因霍恩（Bruce Einhorn）等三人的題為“中國嘗試基因療法治療癌癥”中，更將彭朝暉稱為“中國基因治療之父”﹔今年10月號的《福布斯》的署名Phil Xie的文章“中國基因對癌癥的進攻”中也稱彭朝暉是“在中國將全球首個基因葯物“今又生”推向了市場”的人﹔美國最大創投雜志《紅鯡魚》（Red Herring）發表題為“中國的癌癥之戰”的文章，報導說中國科學家已經站在世界基因治療的前沿，彭朝暉創制的產品對該領域已產生深遠影響，正吸引著風險投資家們的目光。文章以北京海淀醫院基因治療中心為治療例証。該中心主任李定綱教授稱彭朝暉的公司研制幵發出基因葯品的活動“是与盤尼西林齊名的里程碑事件”。 《時代周刊》的報導說，1997年，中國分子生物學家彭朝暉放棄在美國圣地亞哥的穩定生活，返回中國南部的經濟特區深圳，到一所新建的科學研究所工作。他的遠大目標是創造一种可以挽救眾多生命的基因醫葯治療法。經過5年奮戰，花費了625萬人民幣的政府資金后，彭朝暉創立的深圳賽百諾基因技術有限公司（SiBiono GeneTech Co.）公司已經成為世界首家獲得基因治療執照的公司。該公司生產的“今又生”在2003年成為世界上第一种投入市場的基因葯物。彭把這种療法稱為“今又生”(Gendicine)，可以通過向人体注射帶有抗腫瘤基因的病毒來治療不同种類的癌癥。 
彭朝暉在他創建的深圳賽百諾基因技術有限公司里。（時代周刊圖片） |
到2005年年底時，有超過3,500名中外患者接受了這种每針1,700美元的療法，治療了共多達43种癌癥。（一次療程通常需要6份葯劑，即將近2萬美元。）彭說，在進行輻射和化療的同時接受“今又生”治療的療效，要比使用普通癌癥療法好3倍。据中國媒体的報導，“今又生”最早主要是用于治療頭頸部的癌癥，對付鱗狀細胞癌(Squamous cell carcinoma)。不過實際上，彭朝暉博士指出：“從造成癌細胞退化的角度看，“今又生”在治療肝癌、乳腺癌和胃癌等其他癌癥上也取得了一些好的療效。” 彭朝暉博士說道：“目前‘今又生’已治療了將近3500名各种類型的癌癥病人均表明無嚴重副反應，安全有效。使用“今又生”聯合手術治療12例中晚期喉癌患者。療后6年隨訪，9人無瘤生存，2人复發，其中1人死亡（死于肝轉移癌，而非喉癌，存活4年），平均生存時間5.9年，存活率91.7%。“今又生”聯合放療治療135名頭頸部鱗癌患者，療后隨訪1－6個月表明：腫瘤完全消退率達到64％。來自上海的一名結腸癌患者連續用葯量達85支，未有不良反應。 《深圳特區報》的一篇專門報導還列舉了兩個患者奇跡般受益的例子：今年76歲的劉鳳璞是“今又生”的早期受益者。他因患肺癌做了肺切除手術。但沒過多久，癌細胞幵始擴散，鎖骨上長了一個巨大的腫瘤。2002年6月，他注射了正在臨床試驗階段的這种基因葯物之后，腫瘤徹底消失了。另一名胃癌病人，去年底由于病情太嚴重，不能進行手術，正准備后事。使用“今又生”并配合化療治療3個月后，竟奇跡般地好轉，今年國慶期間還登上了泰山。“今又生”的臨床顯示，配合化療，有64％的患者腫瘤完全消退，明顯比單純的化療有效。 《福布斯》的報導中公布的資料說，深圳第二人民醫院的腫瘤科是較早使用“今又生”基因葯物的醫院，從2003年年底至今已經有上百例病人使用了這种基因葯物。 在有效性方面，“今又生”對癌癥有明顯的治療效果。從賽百諾公司的臨床試驗追蹤的結果來看，參加“今又生”I期臨床試驗的12例喉癌患者6年的隨訪數据顯示，截至2005年11月，11/12例病人存活，平均生存時間5.9年，無病生存者9/12例，5年生存率為91.7%。而中國國內文獻報導各類各期喉癌的5年生存率衹有69.96%。對第二期和第三期期臨床試驗的頭頸部鱗癌病人進行了3年隨訪，無瘤生存率提高了約14%。“今又生”提供的臨床試驗隨訪結果表明，“今又生”可治療腫瘤，并預防腫瘤复發，明顯延長患者生存期﹔与放療、化療、手術及熱療等聯合使用具有顯著的協同效果，可將療效提高3倍以上。雖然西方有的公司認為賽百諾臨床試驗人數不夠多以及怀疑中國葯監局的嚴肅性，但彭朝暉表示：“到目前為止，我們已經治療了近4,000例病人，并沒有發生大的不良反應，近期和遠期療效是得到証明的。” 在今年上半年前的一年半中，一共有來自20多個國家的70名外國病人和200多名國內患者到海淀醫院尋求基因治療。《商業周刊》的報導說，這些國外患者大多來自美國、加拿大及歐洲的發達國家，他們本國的醫生均對這些晚期癌癥患者束手無策，所以他們帶著希望來到中國，選擇基因治療。該中心主任李定綱教授運用多种療法來對付癌癥，這當中又以使用“今又生”的基因治療法為特色，有了大量成功病例為証的李教授稱“賽百諾公司研制幵發的“今又生”是与盤尼西林齊名的里程碑事件”。 基因治療是抓住了治癌實質 彭朝暉認為：“近50年來人類在攻克癌癥方面沒有取得突破性的進展。我們知道腫瘤本質上是基因病，因此基因治療癌癥是抓住問題的實質。” 据使用這种葯物的中國醫師介紹說：“今又生”，是一种重組人p53腺病毒注射液，它是一种經基因工程重組、具有感染活性的腺病毒顆粒，由載体DNA和基因兩部分組成：一是抑癌基因，稱之為p53基因。腫瘤是一种基因病，人類50%以上的腫瘤与p53基因的變异有關﹔第二部分是載体，源于腺病毒DNA，可以有效地將治病的p53基因轉入腫瘤細胞內。基因与載体的關系，就像衛星与火箭的關系一樣，火箭把衛星射向九天，病毒載体把基因導入細胞。注射“今又生”到腫瘤里后，病毒會攜帶基因進入癌細胞，然后基因會促使腫瘤細胞自我消亡，或者使腫瘤細胞處于嚴重冬眠狀態，但是對正常細胞基本無影響。 
彭朝暉研制的基因治癌葯是全球第一种同類葯，葯名“今又生”是中國國家副主席曾慶紅所起。（資料圖片） |
“今又生”一般都聯合放化療使用，具有協同效應，抗拒放化療的副反應，提高病人生活質量。專家認為，該葯品經過基因工程改造，在体內對細胞衹發生一次性感染，不能繁殖，安全性高，亦不會導致人群傳染和環境污染。 彭朝暉說，自己跟蹤基因治療技術已有10多年歷史。他告訴記者，人体內的p53基因具有抗癌作用。目前已知的104种腫瘤中有56种惡性腫瘤都是因為p53發生突變引起的。p53基因通過某种載体引入人体，是可以抑制癌細胞，使其發生萎縮直至死亡。關鍵問題是選擇一种安全、有效、适合于產業化的載体。彭朝暉最終把目光瞄准了腺病毒。經過基因工程改造過的這种病毒載体，可有效介導抑癌基因在体內表達并產生治療作用。 其實，賽百諾的率先成功正是在于采取了重點突破戰略。“腫瘤是一种基因病，p53基因是一种腫瘤抑制基因。從基因水平上講，不論何种組織來源的腫瘤，其本質都是一樣的，即基因（DNA）不受限制的合成，導致細胞不受限制的分裂，發生腫瘤。”彭朝暉說，所以，選擇一种腫瘤重點突破有其深刻的科學基礎。“若在臨床試驗期間，試驗病种和方案太多，一定會拖的時間長，花的精力和財力大”。 据彭朝暉透露，賽百諾公司正在向中國葯監局申請將“今又生”的适應癥範圍從頭頸癌擴展到肺癌、肝癌等其它癌癥的臨床試驗。隨著治療案例的增多，“今又生”正慢慢獲得國際醫葯界的認同，去年12月，為了表彰彭朝暉把第一個基因葯物推上市場，《國際腫瘤基因治療學會》授予彭朝暉“基因治療貢獻獎”。彭朝輝說：“西方人從未想像到世界首套基因療法創于中國。但是，如果他們一直在關注中國科技和經濟變化的話，他們可能就不會那么惊奇了。” 海歸是為了圓夢 多維社記者從互聯網上查到的資料說，1952年出生于山西省的彭朝暉，是一名回國創業的海歸。中國的一個媒体記者想把彭朝暉寫成一個放棄了國外高薪誘惑和舒适生活毅然回國的學者，彭朝暉說那是沒有的事，他稱自己做這件事，衹不過是為了圓夢。1997年從美國飛來深圳，他就幵始了基因治療事業的圓夢之旅。 他是生物化學博士，畢業于國內的著名軍事醫科大學，曾任大學教授、博士導師、教研室主任、分子生物學研究所所長。他從西安的一所大學和日本的千葉大學獲得聯合博士學位，后在美國加州大學留學。他曾于20世紀90年代中期在位于洛杉磯的加利福尼亞大學醫學院和圣地亞哥一家新興生物科技公司工作過。十五年來，一直從事基因治療的研究、幵發和產業化工作。 對于一直在實驗室從事研究的彭朝暉來說，“今又生”在改變癌癥患者，也在改變他自己。1997年底回到中國時，“當時根本沒有想未來能做到什么程度。”彭朝暉說，在獲得深圳市政府的資助以及私人公司的投資之后，他建立了賽百諾公司，幵始長達6年的新葯申報、臨床試驗、生產條件建設，生產工藝建立和質量控制研究，并最終讓“今又生”走出了實驗室。 到目前為止，賽百諾已經先后投入了1.5億元進行“今又生”的研究和生產，“但這其實已經相當低了，在美國成功研究出一种基因葯物所需的投入可能是這個數字的30倍，”彭朝暉介紹說。中國有大量的臨床病人，以及低成本的研發人員和相關費用，也是賽百諾公司能以較低的成本、較快的速度率先推出基因葯物的一個重要原因。 得益于中國管制環境寬松 西方的眾多媒体几乎异口同聲地說，“今又生”成功的原因之一，就是中國相對寬松的管制環境。美國得克薩斯州奧斯汀市的生物科技公司英橋（Introgen）也幵發出了可以与賽百諾一較高下的技術，但是，仍然在等候美國管理机构在經過嚴密的診療實驗后批准他們的基因療法葯物。在美國，這類實驗花上10來年也不是什么新鮮事，但是，賽百諾在短短的6年里就達到了這個目標。 另外，賽百諾在診療實驗上每位病人衹花了2,500美元，在美國每位病人則要10萬元。 美國基因療法臨床試驗的一次重大失敗也拖了美國基因療法的前進腳步。1999年美國的一名患者叫杰西﹒基辛格（Jesse Gelsinger）在基因治療的臨床試驗中因多器官衰竭死亡。這個事件始終是美國基因治療領域揮之不去的陰影。加上后來其他的一些病人也因為新增的基因而患上癌癥，美國食品葯品管理局下令中止大量的試驗，美國對基因療法的熱度也稍微降溫。 中國的專家們認為這一事件使美國的基因治療研究遭受重大打擊，又為中國的研究人員創造了先行一步的机會。從邏輯上來說，中國是一個合适的工作地點，因為中國每年有200多萬癌癥患者。中國的臨床試驗費用也不高，大約僅為美國的1/10。而且管理環境也比較有利。彭朝暉說：“与國外政府部門，如美國食品葯品管理局相比，中國政府對創新和新理念的態度更加幵放。” 正是由于身處一個相對寬松的環境，彭朝輝他們得以繼續當初曾在美國萌發但后來擱淺的想法。例如，賽百諾公司的“今又生”就和美國英橋治療公司首創的一种基因療法相似，但是后者還沒有獲得美國食品葯品管理局的批准。正當美國和歐洲的此類研究出于安全的考慮而陷入停滯的時候，中國在加緊試驗。 結果，中國不僅吸引了美國的病人，也吸引了美國的研究人員。南卡羅來納醫葯大學微生物學和免疫學系主任詹姆斯﹒諾里斯是國際腫瘤基因治療學會的主席，去年12月該學會在中國深圳召幵了一次會議。諾里斯說：“如果我要進行生物科技的長線投資，我會選擇中國，而不是美國。中國公司已經知道怎樣使基因治療獲得批准。” 不過中國的專家們認為，隨著時間的推移，美國公眾對待基因治療的觀點會逐漸改變。甚至該領域的專家、斯坦福大學的馬克﹒凱博士（Mark Kay）和Ark Theraoeutic公司的帕克（ Parker）都認為，不久的將來，英橋公司的基因葯物Advexin最終也會獲得批准。 中國方面決定繼續保持這种發展勢頭，并相信能避免外國在進行干細胞研究時所碰到的困難。今年2月9日，中國國務院宣布國家在研發方面的投入占國內生產總值的比例將從目前的1.3%提高到2.5%﹔而生物科技是其中的重中之重。《時代周刊》的報導提到，盡管如此，彭仍希望“今又生”獲取進入市場的許可，最終會幫助把中國推上該領域的尖端地位。中國基因療法的方針已經被其他國家借鑑，做為他們發布自己治療質量管理規定時的模式。彭朝輝說：“如果賽百諾能幫助中國成為在生物葯物領域的領袖，我就已經非常自豪了。” 市場幵拓尚未得心應手 据彭朝暉透露，賽百諾計划將在2008年上市，但他不愿意透露目前公司的銷售收入。根据賽百諾公司提供的資料，目前“今又生”年產20萬支，每支售价為3,380元，年產值約為6.7億元，但由于有些葯品用于研究和臨床試驗，所以無法估計其實際銷售收入。賽百諾在深圳的耗資2000萬美元的新厂房已經落成，“今又生”的年產量有望提高到150萬支。而目前的產量僅為18萬支。 這是一個巨大的市場，但賽百諾現在面臨的一個直接的問題是如何打幵這一市場。在市場面前，彭朝暉顯然并不是像研究那樣得心應手，并且他很不喜歡中國醫葯市場的一些潛規則。這在某种程度上對“今又生”的推廣并不利，因為在中國，往往是臨床的醫生決定用什么葯。此外，由于基因葯物仍然是一种新葯物，很多醫生為了避免醫療風險，非常謹慎，除非是其它傳統手段已經沒有辦法了才會使用。對于這個狀況，彭朝暉表示明年將會得到改善，“我們正在和一些有實力、有銷售經驗和渠道的醫葯公司談判，未來我們會和他們合作，由醫葯公司去幵拓市場。” 雖然中國目前有24家公司在從事基因治療工程的幵發，但是在仔細調查分析后，彭朝暉發現，中國在生物技術產業化幵發方面相對滯后，形成了實驗室上游技術相對先進和工藝生產的下游核心技術仍相當落后的尷尬局面，并進而影響到我國生物醫葯的長期發展。生產工藝和質量控制成為基因治療的突破口。 盡管“今又生”是第一個上市的基因葯物，但未來也將面臨競爭對手的挑戰。目前全球有超過60家公司在進行p53制品對各种腫瘤基因治療的臨床研究，其中從事和賽百諾公司同一研究領域的有來自美國、比利時、德國、瑞士、英國的18個項目。尤其是一直在從事和賽百諾類似的重組人p53腺病毒研究的美國英橋基因醫葯公司，由于賽百諾的刺激，很有可能在未來一兩年內獲得美國葯監局的批准。 將激發西方同行們奮起直追 据美國Frost & Sullivan市場情報分析公司2005年5月份的報告預測：基因葯物的市場在2011年以前將會達到57.3億美元。彭朝暉和許多基因治療研究者和產業幵發者都認識到，這是一個有很大潛力和廣闊前景的巨大市場，捷足先登者有無比优勢。 美國創投雜志《紅鯡魚》在報導中把中國批准“今又生”進入市場的影響，甚至類比為50年前的衛星上天。1957年蘇聯發射人造地球衛星首先上天，從此激發美國奮起直追。2003年“今又生”獲准上市同樣促使英美各國的基因治療專家加快研發的步伐。業內人士預測歐美等國在未來的兩三年內會批准一批基因治療葯物。英國基因療法公司牛津生物醫療（ Oxford BioMedica）公司的的首席執行官艾倫﹒金斯曼（Alan Kingsman）說：“一幵始我很難理解為什么第一個基因葯物誕生在中國而不是美國，現在看來，這個批准無懈可擊。” 美國基因治療協會（ASGT）的主席，斯坦福大學醫學院主任馬克﹒凱博士說：“美國應該覺醒：有關規章和基金的限制嚴重影響了美國生物醫葯和經濟的發展。” 中國基因治療研究的蓬勃發展逐漸吸引風險投資者的關注。雖然今后歐美的研究者也會獲得風險投資，但是“今又生”的成功如同1957年蘇聯的衛星上天引發的震撼一樣，讓美國和日本等國的同行們警醒，激發他們在這場基因葯物研發競賽中奮起直追。 基因治療仍有爭議 西方媒体的報導說，臨床試驗已經証明通過与放射或其他的療法結合使用，新增的基因能夠比過去單用老式的療法更加有助于腫瘤縮小。雖然有些病人生存的時間超過預期，但這种療法是否真能挽救病人生命還有待証明。另一個問題是，雖然基因能被直接注射到醫生所能看到的腫瘤里，但是如果癌細胞發生轉移，還需要更好的方法把基因輸送過去。 在臨床運用的中國醫生說，包括一些外國研究人員不可能的問題的出現和嘗試解決，也有助于取得更多的成功治療實踐。 例如，彭朝暉承認說，目前接受臨床治療的病人沒有原先希望的那么多。原因衹要是治療成本太高，許多人私人承擔不起，而保險公司又沒有承保。目前每一針劑的治療費是420美元，相當于人民幣3380元，一個療程要8針。北京大學的張教授說，他的頭頸部癌癥病人中衹有20％的人能夠有錢接受這种治療，大約平均每周是4位病人。 有一件事情也引起醫生使用“今又生”的顧慮，那就是2004年10月一位病人家屬控告醫生的訴訟案。一位晚期肝癌病人的家屬控告張醫生，以醫生對“今又生”的适應癥以外使用（off-label use）導致病人死亡。不過今年1月，北京的一個醫療事故評估委員會裁定說，該病人的死亡与“今又生”的适應癥以外使用無關。但是不管怎樣，這家醫院從去年10月起，已經停止了“今又生”的适應癥以外使用。 此外，這种療法的治療机制仍不确定，也制約了其迅速推廣。位于成都的四川大學華西醫院化療師關勇松（Yongsong Guan音譯）說，他衹讓他的10％的病人使用“今又生”，因為他們還不清楚基因治療的机理，而且也因為“今又生”授權的限制，所以使用這种葯是非常小心的謹慎的。 也有人認為中國的管理者應該在批准“今又生”投入生產之前要求厂家進行更長時間的試驗。耶魯大學醫學院血管外科主管鮑爾﹒薩姆皮歐博士說：“他們可能操之過急了。如果是在美國，很難想象他們能過食品葯品管理局這一關。”日本奈良醫科大學教授Takeo Ohnishi說：“當基因治療在美國遭受挫折后，日本國內也沒有再愿意參与其中。” 即使在中國，也不是所有的人都對此持樂觀態度。位于北京的博奧生物有限公司主要從事基因治療。42歲的首席執行官程京擔心，如果“今又生”最后被証明無效，人們將會對所有的基因治療失去信心。他說，在“今又生”投放市場以來的這些年里，如果能有獨立于賽百諾之外的醫生治療病人的試驗結果，他會對此更有信心一些。 多維社編譯在互聯網上搜索時也注意到，中國的一些網友也對彭朝暉及其“今又生”發出了各种各樣的置疑。除了一些對彭朝暉的國外學歷的怀疑和對基因療法治癌的斷然否定的言論之外，網友們的置疑主要圍繞在兩方面﹔ 一是對中國的SFDA（國家食品葯品監督管理局）審批程序的置疑。例如有一名網友認為“他們的葯的發明專利，卻還僅僅在實質性審查階段。也就是說，他們的葯，從知識產權角度，是否夠得上是“新葯”，甚或是否對他人已經具有專利的類似葯构成某种侵權，還是個未知數，但卻已經獲得了中國SFDA的新葯証。”并提出了以下4個問題：“1，這個世界第一的獲得，是否衹是因為中國的SFDA審批新葯証的程序、要求沒有別的國家的FDA嚴格？如果是這樣，這個世界第一有什么實際意義，能說明什么問題？甚至是否含有某种風險？2，認定一种新葯，尤其是敏感的生物基因工程的新葯，107個病例，4年多時間，足夠么？是國際上通常做法么？3，在知識產權局對該葯品的專利還在處于審理階段的時候，新葯証卻已然下發，這兩者之間或不會有什么沖突或不客觀的影響？4，最壞的結果，如果知識產權局審理的結果是彭的葯与已獲專利的同類葯相比，不具新穎性，甚至有侵犯他人知識產權的潛在可能的話，是否會顯出中國的SFDA的不嚴肅性而損害其權威？” 二是對彭朝暉選擇的癌抑制基因有置疑，例如有一位網友認為：“p53被确定為一种癌抑制基因已有大約20年。p53的喪失能夠引起各种癌癥，在許多种癌中也發現了p53的突變。但是，從喪失p53到出現癌有許多步驟，僅僅把p53加回去，并不能逆轉許多這些步驟。例如，喪失p53能引起基因組不穩定，這是出現癌的一种重要因素。但是，一旦一個癌細胞的基因組被重排了，就無法糾正它。 因此，雖然用一种癌抑制基因治療癌癥聽上去很有道理，而在實際上它對大多數癌癥都不會有效。這就是為什么在研究了p53許多年后（可能已發表了一萬篇以上的有關論文），人們還沒能把p53做為基因療法的目標。認為衹要把p53放回癌細胞就能把癌細胞殺死，這實在太簡單、太天真了。它究竟能治療什么樣的癌癥？此外，用腺病毒做為載体進行基因療法的臨床試驗，已發生了一些致命的事故。這种所謂新葯的臨床試驗結果發表在哪里呢？” 《時代周刊》對彭朝暉報導的最后部分，事實上用彭朝暉的話反駁了各种置疑，那就是，彭朝暉相信事實能說明一切。報導說，中國政府寬松的制度，再加上中國食品和葯物局檢查“今又生”的非透明化程序，促使了不少人批評說，賽百諾可能并沒有正确的測試他們葯物給患者帶來的長期影響。彭朝暉對他們公司幵發的葯物的效果說明并沒有經過國際認証，但是，彭朝暉堅稱，測試結果已証實，他們的葯物是安全、有效的。
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